8月19号，默克和莫纳德宣布他们双方合作的癌症疫苗在黑色素瘤三期临床实验中两个关键终点结果阳性。这个消息一出，二者股价大涨，私人订制抗癌药瞬间刷屏，攻克癌症的论调甚嚣尘上，让不明真相的大众一脸懵。
但这究竟是真突破，还是资本炒作的新噱头？普通人又能从中收获什么？
（私人订制抗癌药刷屏）
一、此疫苗非彼疫苗！
很多人一听到癌症疫苗，第一反应就是“打了就不会得癌症了”，这其实是误解。这里说的疫苗，并不是平时咱们认知中的病毒疫苗，用来预防传染病，而是一种治疗手段。
它能让免疫系统学会识别那些只出现在癌细胞上的特点（新抗原），从而提高人体对癌细胞的识别和杀伤能力。
简单地说，它是在患者已经患癌之后，帮助身体清除残存的癌细胞，并不是提前预防。
以实验提到的黑色素瘤为例：早期的黑色素瘤主要靠手术切除，但切除手术成功不等于万事大吉，高危患者即使影像上看不到肿瘤，身体仍然可能藏着少量的、暂时无法发现的癌细胞。有数据显示，单靠手术的高危黑色素四年无复发生存率只有58.3%，也就意味着接近一半的患者四年内可能会复发。即使后来用上了PD-1抗体帕博利珠单抗，提高到了71.3%，但仍然有大概29%的患者会复发甚至死亡。
mRNA癌症疫苗，它想解决的其实就是这最后一公里的复发风险。
（mRNA教会身体如何自行合成药物|Moderna）
二、私人订制怎么做呢？
mRNA疫苗原理其实并不复杂，就是把一段人工合成的信使RNA送进细胞，让细胞短暂生产出特定抗原，再把抗原展示给免疫细胞，相当于给免疫系统发了一张癌细胞的通缉令。
但是癌细胞和新冠病毒又不一样，新冠病毒是身体的外来者，癌细胞却是身体自身细胞变异过来的，大部分结构和正常细胞相同。
每个人的肿瘤突变都不一样，甚至同一个人的不同癌细胞之间也有差异，所以，癌症疫苗必须高度个体化，每一个患者都需要单独设计，单独生产。
第一步，取样。就是通过手术、抽血等方式，提取患者的肿瘤样本和正常血液。
第二步，找靶点。通过基因测序技术，在微观层面比较肿瘤细胞和正常细胞的DNA，找出肿瘤独有的突变，再用算法从中挑选出最多34个可能被免疫系统识别的新抗原。
第三步，合成疫苗。把这些新抗原的信息利用免疫编辑技术写进一条mRNA当中，为这名患者单独生产疫苗。每一名患者就是一个独立的生产批次。
第四步，注射训练。疫苗注射以后，细胞在体内短暂生产抗原，训练T细胞在全身巡逻，寻找携带这些突变的癌细胞，进而杀灭。
这就是整个流程。得益于基因测序成本的下降和新冠期间mRNA制造技术的成熟,这套流程才逐渐变得可行。
（疫苗制作流程）
三、谁能用？怎么用？
必须诚实的说，这项技术还没有达到所有癌症患者都能用的地步。
三期临床实验针对的是高危黑色素瘤患者，而且是在手术切除肿瘤之后使用。患者先接受手术，然后在联合帕博利珠单抗的基础上，加入个体化的mRNA疫苗，从而进一步降低复发和转移风险。
此前一项纳入157名患者的二期临床试验显示，治疗18个月以后，治疗组大概有79%的患者未复发；单用帕博利珠单抗，大概是62%，提高了17%。而五年的随访也显示，联合治疗让复发和死亡风险。明显的降低49%，让远处转移和死亡风险降低59%。
（KEYNOTE-942二期试验｜Moderna）
这次三期实验纳入的是1137名患者，也在无复发生存率和无远处转移生存指标上取得了阳性结果，但是具体的结果并没有公布，改善幅度也不明确。
也就是说，目前私人订制抗癌药主要适用人群还是高危黑色素瘤术后患者。并且还需要联合PD-1抗体使用，其他癌种还正在实验当中，大多处于早期阶段。
四、突破与噱头
所以，这个新闻的复杂之处在于，它既有真实的科学进展，也有被资本和舆论放大的成分，两者需要分开来看。
真的突破在哪里？
首先，这是mRNA癌症疫苗第一次在大型的三期临床实验当中取得成功，也证明了个体化新抗原疫苗这条路确实走得通。
其次，二期试验的数据并不差，5年随访也显示，联合治疗让复发和死亡风险降低了49%，让远处转移和死亡风险降低了59%。这个改善幅度在高危的黑色素瘤术后辅助治疗当中是有临床意义的。
现在的问题在于，很多人把这个试验的成功，直接等同于攻克癌症，把私人订制解读成了所有癌症患者都能用，这就是典型的噱头。
第一，它的适用人群非常窄。
个体化疫苗的前提，是患者肿瘤里有足够多、足够好的新抗原可以供选择。黑色素里面的突变比较多，容易找到靶点，但像胰腺癌、前列腺癌、部分乳腺癌、肾癌，它们的突变负荷比较低，可能根本找不到足够的新抗原。
（胰腺癌患者对个体化mRNA疫苗响应不理想｜Nature）
第二，生产慢，成本贵，失败风险也不低。
大家可以想一想，每一个患者都是独立的批次，从取样到生产通常需要几个星期甚至更长的时间，这成本可想而知。在成本方面，业内普遍估计，单人次的费用可能达到6位数美元的级别。并且，任何环节出错都可能导致整批报废，患者只能重新等待，甚至无法使用。
第三，疗效可能没有想象的那么大。
我们可以看到二期实验的绝对差异是17%，但三期的具体数据还没有公布，真实世界的获益的可能更小。并且更重要的是，无复发生存期的改善并不等于总的生存期的改善。疫苗带来的无复发生存获益最终能不能转化为更长时间的总生存获益，还需要更长时间随访。
第四，安全性并非零风险。
从披露的数据来看，联合治疗组不良反应发生率要高于单用PD-1抗体,常见的副反应包括注射部位的疼痛、发热、乏力、头痛等等。并且，从理论上来说，还存在自身免疫的风险。如果某些新抗原和正常组织的蛋白相似，免疫系统可能误伤正常细胞。所以，它的安全性还缺乏进一步的真实世界数据支持。
第五，肿瘤异质性和免疫逃逸仍是硬伤。
疫苗最多覆盖34个新抗原，但一个肿瘤内部可能存在很多个不同的抗原，有些癌细胞可能根本不表达疫苗针对的那些新抗原，这些漏网之鱼可能再次成为肿瘤复发的主力。
（PD-1IR2的产生机制与介导肿瘤免疫逃逸模式图|东南大学）
第六，普及遥遥无期。
即使最终证明，在黑色素瘤中有明确的价值，个体化疫苗的制作仍是一个复杂的过程，高昂成本和冷链的要求也决定它在短期内很难在基层医院普及，很可能只有少数的大型癌症中心能够开展，医疗资源不平等可能更因此加剧。
现在还远远不是欢呼的时候，接下来我们要看的是试验的完整的数据：绝对复发差异究竟有多大？哪些患者真正获益？生存期有没有改善？副作用能不能控制？成本能不能承受？只有这些答案逐渐清晰的情况下，我们才能知道这究竟是一项改变游戏规则的技术，还是一场被过度解读的资本狂欢。
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